一個新藥的發展包含了創新、智慧、醫師臨床的觀察及運氣。抗憂鬱劑的發展就包含了這4項。
長久以來，憂鬱症的治療一直是藉由心理或電休克治療。50年代初期，藥物治療崛起。1957年，發現了第一個三環抗憂鬱劑—伊米帕明（Imipramine）；同時，抗結核病藥物異丙煙肼（Iproniazid），也被證實具有抗憂鬱的效果，抗憂鬱劑的發展，自此進入戰國時代。
1930年代，瑞士嘉基製藥公司（J. R. Geigy，成立於1758年，為諾華製藥公司的前身），開始藉由研究抗組織胺藥物，尋找具有良好鎮靜效果的藥物。受到1952年氯丙嗪，成功的被證實具有治療精神分裂症的影響，嘉基製藥公司開始重新評估氯丙嗪相關化合物的效用。
一個在1948年被合成後，就一直沒有被測試過的化合物，（編號G-22355），在1956年，被送到瑞士醫師羅蘭-庫恩（Roland Kuhn）的手中，進行治療精神分裂症的評估。然而，這個藥物幾乎沒有抗精神病的效果。正在準備放棄臨床試驗的時候，庫恩用它治療了，三位具有明顯憂鬱症狀的精神分裂症患者，並獲得了良好的效果，進而改變了這個藥物的命運，它就是三環抗憂鬱劑的鼻祖—伊米帕明。庫恩接著收集了100位憂鬱症患者進行治療，也獲得了良好的效果，並在1957年發表了研究結果。
伊米帕明目前在臨床上被普遍的使用，除了用於治療憂鬱症外，也有許多”超適應症”之使用，例如，夜尿，漏尿，及戒酒等。由於其抗乙醯膽鹼的作用明顯，因此容易造成口乾，便秘等副作用。此外，由於在高劑量，可能造成心臟傳導障礙而危及生命。因此，目前臨床上已很少用於憂鬱症的治療。
另外一個在1957被發現，具有抗憂鬱作用的藥物是異丙煙肼（Iproniazid）。1952年美國醫師歐文-塞利科夫（Irving Selikoff），在比較異丙煙肼與異煙肼（Isoniazid）對於治療結核病的療效時，意外發現，異丙煙肼較異煙肼有更強的中樞興奮效果。因此，建議他的同事內森-克萊恩（Nathan Kline），進行抗憂鬱作用的研究。在17位精神分裂症合併憂鬱症狀及7位憂鬱症的患者中，70%的患者在情緒、體重及人際關係都有明顯的改善。克萊恩在1957年的著作中，把這個藥物稱為”心力加強劑（Psychic Energizer）”，並描述了其抑制單胺氧化酶的作用。自此，異丙煙肼類藥物，也被稱為單胺氧化酶抑制劑（Monoamine Oxidase Inhibitors, MAOI）。
單胺氧化酶抑製劑治療憂鬱的起效較慢，且會減緩飲食中”胺”的分解。當合併富含”酪胺（Tyramine）”的食物食用時，例如：乳酪，會造成高血壓危象。雖然隨後的研究顯示，單胺氧化酶有A及B兩亞型存在，且有不同的生理作用。然而，基於安全的顧慮，現今精神科，也很少使用此類型的藥物來治療憂鬱症了。
直到今日，抗憂鬱劑不但種類繁多，治療的藥理機轉也千奇百怪。這些問題都是因為，憂鬱症本身就是一個多樣化的疾病。憂鬱症是一群症狀所組合，涵蓋了全身的症狀。所以，憂鬱症這個名稱，可能並不恰當，未來應該以病理學的名稱作為基礎，例如血清素失調症，可能更為適合。