人類的生活模式受到生理節律(Circadian Rhythms)所控制,日出而作,日落而息,每天過著週而復始的日子,如果以24小時為一週期,那麼人類的心理、生理及行為便受到此週期的影響。
西元1729年法國天文學家讓-德梅蘭(Jean de Mairan)第一次觀察到生物體具有節律現象,他發現植物的葉子在白天與晚上,會有不同程度的捲曲。在接下來的研究中,科學家更進一步發現,當光線經過眼睛進入腦中時,會影響下視丘兩側的”視交叉上核(Suprachiasmatic Nucleus)”,進而調節腦中松果體對於”退黑激素”的分泌,以致產生了心身週期的循環。西元1980年代,美國布蘭戴斯大學(Brandeis University)學者傑佛瑞-霍爾(Jeffrey Hall)及麥可-羅斯巴希(Michael Rosbash)與洛克菲勒大學(Rockefeller University)學者麥可-楊恩,三人因為分別發現了”節律基因(Clock Gene)”,解開了人體週期的迷團,而共同獲得了2017年的諾貝爾醫學獎。在這些研究結果中,退黑激素在調節節律的功能上,毫無疑問的扮演著極為關鍵的角色。
退黑激素受體可以分為3個亞型,透過這些受體的作用,進而產生生理或藥理的效應:
1. 第一型受體(MT1):與促進睡眠作用有關,且對於大腦的活動,例如思考及覺醒具有抑制作用。
2. 第二型受體(MT 2):具有抑制多巴胺釋放的作用,因此被認為可能具有降低焦慮或改善情緒的作用。
3. 第三型受體(MT 3):目前並不清楚其作用,且只有在鳥類中發現,依據動物模型的研究結果顯示,此受體可能有助於調節情緒及壓力。
西元1988年法國施維雅(Servier)藥廠開始研發作用於退黑激素受體的抗憂鬱劑,因此有了阿戈美拉汀,在台灣此藥物的商品名為”煩多閃(Valdoxan)”。這個藥物的上市之路頗為曲折,2005年3月第一次送交歐盟審查,但是在2006年被拒絕了,主要的問題並不在於副作用,而是臨床試驗的療效數據不佳。同年,這個藥物的權利由施維雅藥廠賣給了美國的諾華藥廠,由諾華藥廠在美國重新進行了臨床試驗而過關,歐盟在2009年發給藥物許可,2011年在美國正式拿到藥物許可後,上市過程方告一段落。
阿戈美拉汀的藥理作用包括了,激活退黑激素第一型及第二型兩個亞型受體,阻斷血清素第三型C型亞型受體。由藥理作用看來,阿戈美拉汀並不是單純只有退黑激素受體的作用,還有血清素受體的作用,因此,許多學者認為阿戈美拉汀抗憂鬱的作用可能還是透過血清素而產生的作用。
不同於其他的抗憂鬱劑,阿戈美拉汀建議睡前服用,有些病患可以藉此改善睡眠,藥物的副作用包括疲勞或影響肝臟功能,但是並不多見。在臨床使用經驗中,長期服用確實曾經發生過肝臟功能受損的案例,因此建議使用此藥時,需進行持續性的肝臟功能檢查。不過,這個副作用是可逆性的,藥物停用後即可恢復。另外,常見許多內外科或家庭醫學科醫師將其使用於75 歲以上的老人或患有失智症的患者,由於當初並沒有進行這個族群的臨床試驗,因此並不建議使用於這類族群的患者。
值得一提的是,這個藥物在台灣申請上市時,是採用法國的臨床試驗結果,由於試驗設計不符合美國及台灣的法規,因此被拒絕了。直到台灣施維雅公司邀請了加拿大多倫多大學的詹姆斯-肯尼迪(James Kennedy)教授及本人代表公司與藥物查驗單位開會及溝通後才得以上市。
