119. 卡立哌嗪(Cariprazine):治療”負性症狀”的新希望

閱讀人數
396

當代治療精神分裂症(思覺失調症)最大的挑戰在於如何有效的治療”負性症狀”,也就是病患對於外界漠不關心,沒有動機,人際關係差及認知功能缺損等症狀,這些症狀也是造成精神分裂症患者無法正常回到社會生活最主要的原因。過去70年來,雖然精神科領域發展了很多新藥,不過藥理作用幾乎都圍繞在阻斷多巴胺第二型受體,這些藥物對於”正性症狀”,例如幻聽、妄想效果還不錯,不過對於”負性症狀”的治療就一籌莫展了。

一般而言,所謂抗精神病藥物阻斷”多巴胺第二型受體”的理論,其實指的是阻斷”類多巴胺第二型受體”,所謂的”類多巴胺第二型受體”包括了多巴胺第二及三型受體,只是因為這兩個受體的分子結構非常類似,而現存所有的抗精神病藥物並無法區分這兩個受體,因此就簡稱為”多巴胺第二型受體”。

長久以來,因為藥物無法區分多巴胺第二及三型受體,因此大家也就逐漸的忽略了多巴胺第三型受體的重要性了。利用放射自動呈像(Autoradiography),對於腦組織切片的研究顯示,”類多巴胺第二型受體”主要是分佈於”基底核(Basal Ganglion)”,在更仔細的區分後,第二型受體主要是分佈於基底核的背側,而第三型受體則主要分佈於基底核的腹側及邊緣系統。以腦的解剖構造來看,多巴胺第三型受體的重要性明顯的高於第二型受體,因為在動物模型的研究顯示,背側第二型受體可能與抗精神病藥物誘發”錐體外徑”副作用有關,而作用於腹側及邊緣系統的第三型的受體,可能才是抗精神病藥物發揮臨床療效的作用標的。因此,如果有一個新藥可以單純作用於多巴胺第三型受體,而又不影響第二型受體,應該可以有效的改善病患情緒障礙及認知功能缺損,但是又可以避免產生副作用。

90年代匈牙利的吉瑞醫藥(Gedeon Richter)開始研發一個神奇的化學合成物,卡立哌嗪。2004年與美國森林實驗室藥品銷售公司(Forest Laboratories)簽約共同開發此藥,並於2015年成功的獲得美國核可治療精神分裂症。

卡立哌嗪最大的特色,除了是多巴胺第二型及三型受體的部分激動劑(Partial Agonist)外,類似另一個新一代抗精神病藥物阿立哌唑,卡立哌嗪最重要的藥理作用是對於多巴胺第三型受體的親和力(Ki = 0.085 nmol/L),大約是對於第二型受體親和力(Ki = 0.49 nmol/L)的6-8倍。因此在學理上,卡立哌嗪既是多巴胺受體的部分激動劑,對於多巴胺第三型受體的親和力又明顯的高於第二型受體,堪稱是一個完美的抗精神病藥物。此外,卡立哌嗪也保有了抗精神病藥物常具有的受體作用,例如:血清素1A受體部分激動作用(Ki = 2.6 nmol/L)、血清素2A受體阻斷作用(Ki = 23 nmol/L)、血清素2B受體阻斷作用(Ki = 0.58 nmol/L)及組織胺第一型受體阻斷作用(Ki = 23 nmol/L)。

2017年著名的柳葉刀(The Lancet)期刊發表了一份研究報告,探討卡立哌嗪對於負性症狀的療效,並且以利培酮(Risperidone)做為對照藥物。在這個26週,隨機,雙盲並具有對照組的研究結果顯示,卡立哌嗪不但對於負性症狀治療效果良好,且明顯優於對照藥物利培酮,這個研究結果的確與藥理學上的預期相符合。這個藥物雖然很好,不過,台灣沒有。