1958年瑞士溫德藥廠（該藥廠在1967年被山德士藥廠合併，後來再次被諾華藥廠收購）為了開發新型的抗抑鬱劑，便以三環抗抑鬱劑伊米帕明（Imipramine）的化學結構為主體而進行研發。於是氯氮平誕生了！
氯氮平早於1972年就被批准在歐洲上市並且銷售火爆。然而，1975年，芬蘭出現了患者服用氯氮平後不明原因的死亡，這一事件直接導致氯氮平被下市。
1988年，美國醫師約翰-凱恩利（John Kane）採用雙盲隨機臨床試驗證實了“氯氮平對於頑抗型精神分裂症患者的特殊療效”，這一研究結果促使氯氮平得以重新上市，從而開啟了近代抗精神病藥物發展的另一段高潮！
氯氮平不但臨床療效好，而且錐體外運動障礙的副作用也明顯的較當時的其它抗精神病藥物更少，因此被稱為非典型抗精神病藥物。隨後，基於氯氮平的化學結構或藥理特性，一系列的新一代抗精神病藥物逐個誕生；氯氮平也常常被稱為非典型或第二代抗精神病藥物的原型。
氯氮平二度上市之後，對臨床研究、治療及新藥開發帶來2項重大影響：
1. 讓醫學界了解了典型與非典型抗精神病藥物間的差異：瑞典醫師拉爾斯-法德（Lars Farde）首先利用正子斷層造影（PET）發現抗精神病藥物對於多巴胺2型受體的佔有率（Occupancy）要低於80%，否則將容易出現錐體外運動障礙副作用。而氯氮平在臨床建議的使用劑量（每日300-600毫克）下，大約只有50%的多巴胺2型受體佔有率。這個發現目前已經演變成為了一個標準模型，被各個藥廠廣泛的用於新型抗精神病藥物上市前確認其適當臨床劑量。
2. 拓展了多巴胺2型受體以外的其他受體的研究：
A. 多巴胺1型受體：1995年，耶魯大學的派翠西亞-高德曼-拉基克（Patricia Goldman-Rakic）教授在動物實驗中證實多巴胺1型受體與認知功能有顯著的相關性，特別是與精神分裂症患者所受損的核心認知功能-工作記憶（Working memory）有關。而氯氮平與多巴胺1型受體有顯著的親和力。這個藥理特性可能是氯氮平改善精神分裂症患者認知功能缺損的重要機理。
B. 多巴胺4型受體：多巴胺第4型受體在5種多巴胺受體的亞型中與氯氮平的親和力是最高的。因此許多研究都認為此型受體的異常可能是精神分裂症的主因。
C. 5-羫色胺2A亞型受體：臨床研究顯示化學物質麥角酸二乙醯胺（Lysergic acid diethylamide, LSD）在臨床上可以誘發幻覺，並具有很強5-羥色胺2A亞型受體激動作用（Agonist）。而氯氮平有很強5-羫色胺2A亞型受體的拮抗作用（Antagonism），因此這個機理被認為與治療精神分裂症之陰性症狀及情緒障礙有關。
臨床上，氯氮平往往都被精神科醫師們當作最後一線用藥，主要是源於氯氮平所引發的嚴重副作用，例如：白血球下降，不明原因的心肌炎，流口水等，甚至於氯氮平停用後所造成的戒斷症狀。
然而，也是因為氯氮平的特殊療效，任何一家精神專科醫院也都不會取消氯氮平——畢竟，許多疑難雜症，最後還是非它不可。
氯氮平，“藥王”之名，當之無愧!