005. 阿凡達服用抗精神病藥物了嗎?

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看過《阿凡達》這部電影嗎?作為全球第一部完全3D影片,講的是發生在阿凡達星球的故事,而阿凡達人最顯著的特點就是——藍色的!

19世紀中期,歐洲絲綢工業興起,需要大量的染色劑,當時大部分的染色劑都是從自然的花草中所萃取出來,因此供不應求。為了滿足染色劑需求量的增加,許多科學家開始嚐試利用化學方法人工合成染色劑。

1876年,德國化學家海因里希-卡羅(Heinreich Caro)首先合成了亞甲藍(Methylene blue),此後亞甲藍成為了最普遍的染色劑。1883年,另一位德國化學家奧古斯特-伯恩森(August Bernthsen)合成了吩噻嗪(Phenothiazine),它也就是氯丙嗪(Chlorpromazine)的前身。

1885年,伯恩森證實了亞甲藍在化學結構上也是吩噻嗪的類似物。

亞甲藍的誕生引起了著名德國醫師保羅-埃爾利希(Paul Ehrlich)注意。這位1908年的諾貝爾獎獲得者認為亞甲藍不僅只是工業上使用的染色劑,應該也可用於醫學上細菌、組織或細胞的染色。他更大膽地假設:如果亞甲藍可以將細菌染色,那麼應該也有殺菌的作用,並因此展開了利用亞甲藍治療虐疾(Malaria)的研究。

埃爾利希在動物實驗中發現亞甲藍不但可以染色細胞,對於中樞神經的神經元染色更具有高度的選擇性及親和力,因此認定亞甲藍對於中樞神經系統應該有很強的作用。不過,由於當時瘧疾盛行,因此他依舊選擇了治療瘧疾為研究之方向。

為了證實亞甲藍治療瘧疾的效果,他們將瘧疾病原注射到因感染梅毒(Syphilis)而引起精神異常的病患體中,發現療效良好。有趣的是,當時也逐漸流行利用瘧疾注入體內引起高燒而治療精神疾病——還記得奧地利醫師朱利葉斯-瓦格納-堯雷格(Julius Wagner-Jauregg)就是因為使用這項技術治療精神異常而獲得了1927年的諾貝爾醫學奬嗎?

第二次世界大戰期間,日本佔領了東南亞並且開始管制治療瘧疾的有效藥物奎寧(Quinine)。在這個情況下,因為亞甲藍曾被證實對於瘧疾具有療效,因此吩噻嗪類的衍生物被大量合成並且測試其對於瘧疾的療效。儘管吩噻嗪類的衍生物治療瘧疾效果都不好,但是在臨床的觀察中被發現都具有鎮定的效果,因此吩噻嗪類衍生物的研究方向開始發生轉變,朝著治療過敏及防止手術後休克領域發展。

法國的著名外科醫師亨利-拉柏利(Henri Laborit)——也被稱為近代藥理學之父——在發現氯丙嗪具有良好鎮定作用後,建議他精神科的同事吉恩-德雷德(Jean Delay)利用氯丙嗪來治療會躁動的精神病患,因而造就使用氯丙嗪成功治療精神分裂症病患的新紀元。

在抗精神病藥物發展的歷史中,雖然我們都強調氯丙嗪是第一個被用來治療精神分裂症的抗精神病藥物;然而,在19世紀的中期在亞甲藍被合成之後,早就被使用於治療精神病患,只是當時並沒有被系統性的整理。

談到這裡你可能會問:那跟阿凡達有什麼關係啊?僅僅是因為亞甲藍是藍色的嗎?為什麼說第一個服用抗精神病藥的病患是阿凡達呢?

這是因為,在服用亞甲藍之後,服用者的皮膚、黏膜及尿液都會變成藍色!是不是很神奇?服用者是不是挺像阿凡達的?更有趣的是,當時的許多醫師會利用亞甲藍這個特性來偵測病患是否有好好吃藥,以及確定病患服藥的依從性。

今天,亞甲藍已經被確認的藥理機轉非常廣泛,包括了:
▸▸氧化還原的特性(redox-cycling)
▸▸抑制單胺氧化酶(monoamine oxidase)的活性
▸▸抑制一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase)的活性
▸▸抑制鳥苷酸環化酶(guanylyl cyclase)的活性
▸▸抑制濤蛋白(tau protein)的聚集
▸▸增加神經傳導物質5-羫色胺(serotonin)的釋放
▸▸增加正腎上腺素(norepinephrine)的釋放
▸▸減少β-類澱粉蛋白(amyloid-beta)的生成
▸▸增加乙醯膽鹼(acetylcholine)的傳導

正因為亞甲藍有這麼多不同的藥理機轉,所以除了作為抗精神病藥物外,亞甲藍也被嚐試用於治療雙相情感障礙,重度抑鬱障礙,帕金森氏病,甲基血紅素症,一氧化碳中毒等疾病。最近亞甲藍還被研究用於失智症及認知功能障礙的治療——看起來我們又發現了一個新的神藥。

回過頭來看,原來人類第一個合成的藥物竟然就是抗精神病藥物!時到今日,雖然許多新藥被陸續的開發出來,但是效用與臨床所關注的問題,似乎古人早就知道了……