019. 你真的相信有”藥物受體”嗎?

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我們每天吃的藥物中,大多數都會作用在細胞上特殊的蛋白質而產生作用,這就是”藥物受體(Receptor)”。然而,科學家在很長一段時間都懷疑”藥物受體”是否存在?因為從來沒有人看見過”它”。

1896年,德國科學家保羅-埃爾利希(Paul Ehrlich)提出側鏈理論(Side Chain Theory)。他認為細胞上有一些側鏈,當血液中有毒素侵入時,這些毒素與側鏈結合,細胞就會因缺氧而失去養分。接下來,細胞會產生更多的側鏈,當側鏈達到一定濃度之後,側鏈就會被釋放到血液中與血液中的毒素結合,進而消除這些毒素以保護身體。這個概念就是後來的抗原-抗體(Antigen-Antibody)的概念。埃爾利希因此獲得了1908年的諾貝爾醫學獎。可惜的是,埃爾利希的觀點其實就是”藥物受體”的源頭,只是埃爾利希並不認為側鏈會固定在細胞上並受到藥物的影響,因此這個觀點只停留在免疫學上,而沒有延伸作為”藥物受體”結合作用的理論。

1905年,英國生理學家約翰-牛波特-朗勒(John Newport Langley)提出”接受物質 (Receptive Substances)”理論,認為細胞上應該有一種物質可以結合藥物而改變細胞的功能。

朗勒在研究毛果蕓香(Jaborandi)時—這是一種產于南美洲可用於治療腹瀉及青光眼的果實,也是用於製造毛果芸香鹼(Pilocarpine)的原料—發現毛果蕓香可以顯著的讓心跳變慢。而他在利用箭毒(Curare)麻醉兔子後,再給予毛果蕓香,發現兔子的心跳仍然顯著的變慢。然後,他給兔子阿托品(Atropine),發現阿托品可以拮抗毛果蕓香的作用,並且在不同的濃度下產生不同程度降低心跳的作用。因此,朗勒認為心臟肌肉的跳動可能不全然受到神經的影響,而在心臟肌肉的細胞上應該有一種”接受物質”,這就是著名的”接受物質”的理論。

儘管朗勒發表了如此完美的研究結果,當時依舊有許多學者抱持反對意見。在這些反對派學者中,最著名及具代表性的學者要算是德國科學家瓦爾特-斯特勞布(Walther Straub)了。斯特勞布提出了“膜電位毒性(Potential-Poison)”的理論。簡單的說,他並不認為細胞膜上會有特殊的”側鏈”或”接受物質”來接受藥物,而藥物的作用應該是因為藥物在細胞膜的內外有著不同的濃度差,因而改變了細胞膜的物理特性。藥物因為穿透細胞膜造成細胞膜的變形或是被破壞,因而產生藥物的作用。當時持相同看法的學者還包括了1936年的諾貝爾醫學奬得主亨利-哈利特-戴爾(Sir Henry Hallett Dale)—以發現乙醯膽鹼(Acetylcholine)而聞名世界—也都反對”藥物受體”的存在。

直到美國學者詹姆士-懷特-布拉克 (Sir James Whyte Black)依據”藥物受體”的概念,分別在1965年發展出治療高血壓的 ß受體阻斷劑—普萘洛爾(Propranolol)及在1972年發展出治療胃潰瘍的組織胺第2型受體阻斷劑—西咪替丁(Cimetidine)兩項藥物,證實了藥物與受體結合之現象及重要性,並獲得了1988年諾貝爾醫學獎,“受體理論”90年的坎坷路才就此告終。順便提一句,雖然埃爾利希一開始並不認為有細胞膜上的受體存在,但是他很快就修正了自己的想法並且接受了“受體”這個詞匯;而朗勒雖然是真正提出及完成受體研究的學者,卻終其一生都只使用”接受物質”而不肯接受“受體”一詞。