032. 麻雀變鳳凰的丙戊酸

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丙戊酸(Valproic Acid),這個臨床上常用於治療双相情感障礙(Bipolar Disorder)及癲癇(Epilepsy)的藥物。由出生到走向臨床一線,卻是費了一番周折。

在歐洲和亞洲的部分地區,有一種叫做纈草(Valerian)的草藥,一直以來在傳統療法中用於治療睡眠障礙,尤其是無法入睡及抗焦慮。丙戊酸就是纈草酸(Valeric Acid),又稱為戊酸的類似物,名字也是因此而得。

早在1882年,法國的貝弗利-伯頓(Beverly Burton)教授就在實驗室中合成了丙戊酸。丙戊酸在常溫下,是一種無色的液體,由於藥理學的研究中顯示此化合物沒有藥理作用。因此,丙戊酸一直只是實驗室中,常用的一種溶劑——如果藥品對於水不溶解,就會用丙戊酸當作溶劑來溶解藥物。

1962年,也就是在丙戊酸被合成的80年後,法國的皮埃爾-愛瑪德(Pierre Eymard)教授在發展凱林(Khellin)這種草藥的衍生物,用於治療癲癇時,採用了丙戊酸作為溶劑。他發現一個有趣的現象,就是所有的衍生物對於癲癇的療效都特別好!在經過進一步的分析後,愛瑪德才驚覺:具有治療癲癇效果的成份可能是溶劑丙戊酸,而非那些草藥衍生物。

於是乎,一個麻雀飛上枝頭變鳳凰的傳奇故事就此誕生!

丙戊酸在臨床上的使用極為廣泛,從早期的治療癲癇、偏頭痛、双相情感障礙、攻擊及衝動行為、抗精神病藥物誘發的副作用(遲發性運動障礙,靜坐不能等),到最近發現其具有抗癌症的作用,真可謂是琳瑯滿目。

為了讓丙戊酸在臨床的使用更加穩定,各個藥廠研發了多種不同形式的丙戊酸:有丙戊酸 (Valproic Acid)、丙戊酸鈉(Sodium Valproate)、雙丙戊酸鈉(1:1丙戊酸及丙戊酸鈉的混和)及丙戊酸鎂(Magnesium Valproate)等等。

那麼,最常見的兩種丙戊酸鹽:丙戊酸鈉與丙戊酸鎂,有什麼不同呢?

差異也許就在於陽離子電荷數——鈉離子是一價離子,而鎂離子是兩價離子。動物研究顯示,丙戊酸鈉與丙戊酸鎂對於前額葉的影響稍有不同。可能源於谷胺酸(Glutamate)受體是一個鈣離子通道,而鈣離子帶有兩價電荷。因此,丙戊酸鎂可以阻斷這個通道,而減少了鈣離子進入細胞內所產生的細胞毒性。不過這個理論是否具有臨床意義則需要進一步的臨床研究去證實。

儘管丙戊酸有著廣泛而神奇的效果,但是臨床上在使用丙戊酸時,有幾個問題必須注意:
(一) 丙戊酸臨床使用的劑量範圍太過廣泛,從每日200毫克到3000毫克都有。因此,需要醫師仔細的判斷每個疾病適合的治療劑量。
(二) 已經證實丙戊酸對於胎兒出生後的認知功能發展有影響。因此,對於孕婦使用丙戊酸治療癲癇要非常的小心。
(三) 長期使用丙戊酸必須留意病患的肝功能。過去的經驗顯示,有些病患在長時間使用後,肝功能會受損。不過,這個副作用是可逆性的,很多病患在藥物停用或是減量後,肝功能就逐漸回復了。

研究歷史真是一件很有趣的事!我幾乎每天都在給病患吃丙戊酸,但是以前卻從來不知道丙戊酸曾有過如此之境遇……